Las personas que son diagnosticadas rápidamente y tratadas con antibióticos generalmente tienen un mejor pronóstico. Hay un porcentaje significativo de pacientes que no son diagnosticados a tiempo o que aunque sean diagnosticados a tiempo no responden al tratamiento convencional. Mientras que el CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos) estima que hasta un 20% de los pacientes sufrirán síntomas persistentes después del tratamiento estándar de Lyme, en un estudio realizado por investigadores de la Universidad Johns Hopkins, se estimó que la tasa de fracaso del tratamiento convencional para la enfermedad de Lyme temprana es de más de un 36%. Otros estudios han demostrado que en la enfermedad de Lyme en estadio tardío, las tasas de fracaso del tratamiento pueden superar el 50%.

Hay una profunda división dentro de la comunidad médica en cuanto a cómo los pacientes deben ser tratados si no responden a un curso estándar de antibióticos de varias semanas. Hay dos estándares basados en pruebas de atención: El comité científico de la ILADS (International Lyme And Associated Diseases Society) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA).

En los últimos estudios llevados a cabo por el CDC, los médicos informaron que usar antibióticos durante más tiempo que el recomendado por IDSA en el 61% de los casos no es efectivo. Por otra parte, existen cada vez más investigaciones que están demostrando que la infección persiste después del tratamiento convencional con antibióticos, por lo que se necesita mucha más investigación para encontrar tratamientos más efectivos.